Tratamento do Carcinoma de Não Pequenas Células do Pulmão: Estágio III

Tratamento do Carcinoma de Não Pequenas Células do Pulmão: Estágio III

DEFINIÇÕES

Estágio III A                               Estágio III B
T3 N1M0                                      T4 Qualquer NM0
T1-3 N2M0                                 N3 Qualquer TM0

Em 1997 o Sistema Internacional para o Estadiamento de Câncer do Pulmão estabeleceu as seguintes definições:
T3: tumor de qualquer tamanho que invade a parede torácica (incluindo o ápice do hemitórax), pleura parietal, pericárdio, diafragma ou mediastino, ou situado no brônquio principal dentro de 2 cm da carena traqueal sem envolvê-la, ou que determina atelectasia ou pneumonite obstrutiva de um pulmão inteiro.

N2: metástase em gânglios linfáticos mediastinais homolaterais ou subcarenais;

T4: tumor de qualquer tamanho que invade mediastino, coração, grandes vasos, traquéia, esôfago, corpo vertebral ou carena traqueal; ou tumor com derrame pleural ou pericárdico maligno ou com tumor satélite (nódulo[s]) dentro do lobo pulmonar primário ipsilateral;

N3: metástases em gânglios linfáticos hilares contralaterais, mediastinais contralaterais ou supraclaviculares homo ou contralaterais.

Situações Especiais de Definição
a. A invasão dos grandes vasos é considerada T4. São considerados “grandes vasos” a aorta, a veia cava superior, o tronco da artéria pulmonar, a porção intrapericárdica das veias pulmonares. As porções mais distais de artérias e veias pulmonares devem ser classificadas como T3. No caso raro de um tumor periférico
não próximo dos grandes vasos, mas acompanhado de compressão e/ou invasão dos mesmos (que deve ser causado por invasão nodal), o T e o N seriam classificados de acordo com os critérios usuais do sistema TNM.

b. A invasão de corpo vertebral deve ser classificada como T4 e a sua evidência clínica é geralmente associada com tratamento não-cirúrgico, embora que uns poucos pacientes poderiam ser operados com ressecção completa. Tumores de Pancoast que expressam a síndrome completa (isto é, envolvimento do plexo braquial e síndrome de Claude-Bernard-Horner) devem ser classificados como T4, havendo ou não evidência de invasão do corpo vertebral.

c. A invasão do nervo frênico se expressa clinicamente por paralisia diafragmática e representa invasão direta, devendo ser classificada como T3, a menos que haja evidência de invasão de outras estruturas (veia cava superior, átrio) em cuja situação será classificada como T4.

d. A invasão do nervo vago se evidencia por paralisia de corda vocal secundária à invasão do nervo laríngeo recorrente, mais freqüentemente à esquerda. Pode ser causada por invasão direta ou por metástases nodais mediastinais. Os tumores com evidência de invasão do nervo laríngeo recorrente devem ser classificados
como T4, notando-se que invasão do nervo recorrente geralmente indica inoperabilidade, e a sobrevida desses pacientes é similar à do grupo III B-T4.

e. Os nódulos satélites, quando situados no lobo sede do tumor primitivo, levam a classificação para T4, independentemente de outros critérios do T. Quando situados em outro lobo serão classificados como M1.

f. O derrame pleural ou pericárdico, se confirmada a natureza neoplásica por exame histo ou citopatológico, será classificado como T4, bem como a presença de nódulos pleurais metastáticos sem derrame. Se os achados acima não confirmam a natureza neoplásica do derrame, exclui-se o derrame pleural como fator
definidor do T.
O estágio III abrange situações diversas de estadiamento mais complexo e de difícil escolha da melhor estratégia de tratamento. É constituído por um grupo numeroso de pacientes (30% a 40% do total), freqüentemente com repercussão sistêmica da neoplasia, como mau estado geral, perda de peso, astenia que se refletem numa capacidade de desempenho comprometida. Definidamente a abordagem desses pacientes requer uma equipe multidisciplinar que, em permanente troca de informações e experiências, deverá escolher a melhor seqüência de opções terapêuticas.

Melhorar o prognóstico e mudar a história natural desta doença tão grave – estágio III – é um desafio permanente e permeado por dúvidas e controvérsias.

TRATAMENTO CIRÚRGICO DO ESTÁGIO III A2,4,7,19

Este estágio compreende os grupos T3N1M0 e T1-3N2M0, isto é, lesões localmente avançadas, envolvendo estruturas extrapulmonares ressecáveis e com metástases linfáticas intrapulmonares (N1) ou mediastinais homolaterais (N2). Desse grupo, em 1997, foi retirado o T3N0M0, porque seu prognóstico e curva de sobrevida eram largamente diferentes dos demais e mais próximos do estágio II B, onde foi colocado. O
subgrupo T3N1M0 apresenta comportamento biológico diverso e melhor prognóstico em relação ao subgrupo com metástases mediastinais homolaterais e seu tratamento cirúrgico é semelhante ao do T3N0M0. No exame da peça operatória devem ser caracterizados com precisão o tipo e a extensão da doença N1, pois isto poderá ser determinante na decisão de usar terapêutica adjuvante nos casos considerados de pior prognóstico (N1 múltiplo, gânglios distantes do tumor comprometidos).

TRATAMENTO CIRÚRGICO DO GRUPO T1-3N2M02,4,7,19

Ao estabelecer parâmetros para o tratamento cirúrgico do estágio III A (N2) é importante considerar a história natural da doença N2 não tratada4. Em 100 pacientes, clinicamente N2, a sobrevida mediana foi de sete meses, a sobrevida em 12 meses foi de 7% e não havia sobreviventes ao fim de dois anos. Em 112 pacientes estadiados cirurgicamente como III A (N2), mas não ressecados, a sobrevida mediana foi de sete meses e a sobrevida em um ano de 10%. Assim, pacientes III A (N2) não tratados cirurgicamente apresentam sobrevida definidamente curta, e a sobrevida em cinco anos é zero.

O grupo T1-3N2M0 é bastante heterogêneo, abrangendo situações muito diferentes entre si, especialmente no que diz respeito ao N. Além disso, grande parte das séries clínicas publicadas referem-se à análise retrospectiva de sobrevida. Nelas há variações significativas no rigor do estadiamento, comprometimento mediastinal definido somente por métodos de imagem, mediastinoscopia realizada de forma não sistemática e/ou na subtotalidade dos casos, ampla variação na terapia neo-adjuvante quando usada, indefinição de critérios de inclusão e exclusão e, mais importante, sem uma definição do denominador da equação dos resultados. Assim, não é definido se estes se referem à totalidade da população que iniciou o tratamento ou somente àqueles selecionados para a ressecção cirúrgica, ou, ainda, apenas àqueles em que uma
ressecção completa foi obtida. Desse conjunto de variáveis, muitas vezes mal definidas, resulta uma grande dificuldade no estabelecimento do tratamento.

A estratégia de tratamento dos pacientes com metástases ganglionares mediastinais homolaterais envolve cirurgia, quimioterapia e radioterapia em várias combinações, desempenhando a cirurgia um papel central no tratamento dos casos potencialmente ressecáveis. Estes, definidos como aqueles com possibilidade de ressecção completa, são uma minoria dentro do grupo – 10% a 20% do total. Os demais, constituídos por doença mediastinal volumosa, com gânglios linfáticos fusionados ou fixos às estruturas vizinhas e grosseira ultrapassagem da cápsula ganglionar (evidenciada por paralisia recorrencial, síndrome da veia cava superior, infiltrações da porção terminal da traquéia), em geral não se beneficiam da ressecção cirúrgica.

A precisão do estadiamento desses tumores e a caracterização de seus subgrupos é fundamental. Tratando-se de tumores avançados é provável que apresentem manifestações sistêmicas, e fatores biológicos como emagrecimento, anemia, mau estado geral e capacidade de desempenho devem ser levados em consideração nas tomadas de decisão. A definição de comprometimento mediastinal deve incluir sempre diagnóstico
histopatológico de material obtido por mediastinoscopia (realizada de maneira sistemática, em todas as estações mediastinais acessíveis e não simplesmente biópsia de gânglios linfáticos aumentados ou suspeitos).
O estadiamento realizado exclusivamente por imagens pode levar a imprecisões grosseiras, disto resultando séries clínicas heterogêneas e comparações equivocadas de resultados terapêuticos. A mediastinoscopia, adicionalmente, desempenha papel relevante na definição da ressecabilidade pelo uso do mediastinoscópio, não só como instrumento de palpação das estruturas acessíveis. Infiltração da parede lateral
da traquéia, carena traqueal, artérias pulmonares principais, aorta ascendente ou artéria inominada bem como o chamado “mediastino congelado” podem, assim, ser diagnosticados, complementando as informações dos métodos de imagem, por vezes de maneira decisiva. Gânglios linfáticos mediastinais não alcançáveis pela
mediastinoscopia cervical (gânglios para-esofágicos, mediastinais anteriores, do ligamento pulmonar e da janela aorto-pulmonar) devem ser biopsiados por métodos invasivos adicionais como mediastinoscopia para-esternal ou videotoracoscopia se forem considerados anormais ou suspeitos.

Tratando-se de casos avançados no limite da indicação cirúrgica, devem ter os órgãos-alvo de doença metastática (cérebro, ossos, supra-renais, fígado) mais cuidadosa e extensamente investigados do que os casos mais precoces e assintomáticos. Tomografia computadorizada ou, idealmente, ressonância nuclear magnética do sistema nervoso central, tomografia computadorizada e ecografia do abdome e cintilografia óssea devem ser aqui usados de maneira muito mais liberal que nos estágios I e II. A adição da tomografia com emissão de prótons (PET-SCAN ou PETCT) representa uma importante adição à precisão do estadiamento de carcinoma do pulmão.

O PET-SCAN, inicialmente pensado como método de estadiamento que iria substituir todos os outros, começa a ter seu papel melhor definido num recente e importante estudo cooperativo15 envolvendo 303 pacientes de 22 instituições americanas. Esses pacientes foram submetidos ao PET-SCAN após terem completado o estadiamento clínico e por imagem. Os dados mostrados adicionaram importantes contribuições à definição do papel do PET-SCAN e suas limitações. Assim, em relação às metástases ganglionares mediastinais a sensibilidade do PET para N2 ou N3 foi 61% e a especificidade 84%. O valor preditivo negativo foi de 87% e o valor preditivo positivo foi de 56%. Além disso, o método identificou corretamente doença
III A e III B e M1 não-suspeitada em 38 pacientes. Em 43 pacientes uma toracotomia foi evitada pelo método, ao identificar disseminação da neoplasia. Em outros 18 pacientes, a não malignidade de lesões foi corretamente identificada, disso resultando que, 61 dentre 303 pacientes (20,1%), uma toracotomia desnecessária foi evitada. As conclusões do trabalho são: a. o PET-SCAN pode evitar um número significativo de toracotomias exploradoras ao diagnosticar doença metastática regional ou distante, previamente insuspeitada; b. os achados referentes aos gânglios linfáticos mediastinais devem ser confirmados por mediastinoscopia e biópsia; c. doença metastática a distância, especialmente se única, requer confirmação histo ou citopatológica; d. o uso do PET-SCAN como método único de estadiamento
apresenta definidas limitações.

Adicionalmente, pode-se acrescentar que valores para fatores preditivos ou negativos, bem como para sensibilidade e especificidade, não foram definidos em grupos de pacientes ou áreas geográficas onde doenças granulomatosas são comuns. Como foi previamente salientado, a doença N2 abrange subgrupos muito heterogêneos.

MANEJO TERAPÊUTICO DE SITUAÇÕES ESPECÍFICAS

Metástase Nodal Incidental (Subgrupo III A1)
Definida como metástase encontrada no exame histopatológico dos gânglios mediastinais ressecados, com mediastinoscopia previamente negativa. Esta situação traz consigo uma piora do prognóstico e tem sido tradicionalmente tratada com radioterapia pós-operatória do mediastino. Há experiência prévia, demonstrando
a capacidade de a radioterapia, em doses de 45 a 55 Gy, estabilizar doença microscópica residual.
Um estudo fase III foi realizado5 em pacientes com carcinoma epidermóide, exclusivamente, a maioria N1 e um número menor de N2, e submetidos à radioterapia pós-operatória na dose de 50 Gy em cinco semanas. A recidiva local foi de 20% no grupo não irradiado e de 1% naqueles submetidos à irradiação. Apesar desta
expressiva cifra ter demonstrado a capacidade de controle local de doença mínima residual pela radioterapia, não há dados definitivos de que isto se traduza em aumento da sobrevida a longo prazo. Além disso, há que ser considerada a morbidade própria dessa modalidade terapêutica em termos de toxicidade cardíaca e pulmonar.
É possível que nesse subgrupo (III A1) resida a indicação para o uso de quimioterapia adjuvante em busca de um aumento global da sobrevida de 5%, de acordo com o estudo multicêntrico e randomizado recentemente publicado.
Sendo este, até o momento, o único estudo com tais características a mostrar um benefício na sobrevida, com quimioterapia adjuvante, são necessários estudos adicionais até que essa adição ao tratamento cirúrgico seja incontroversa.

Metástase Nodal à Toracotomia com Mediastinoscopia Negativa (Subgrupo III A2)
Nesta situação é recomendado que se proceda à ressecção e se considere a possibilidade de uso de terapêutica adjuvante pós-operatória – radioterapia ou radioquimioterapia consideradas as limitações e complicações descritas no item anterior.
Foi demonstrado que este subgrupo apresenta sobrevida de 41% em cinco anos, em contraposição aos 15% daqueles em que a condição de N2 foi estabelecida pela mediastinoscopia pré-operatória.

Metástase Nodal Mediastinal Estabelecida por Estadiamento
Cirúrgico: Mediastinoscopia Para-esternal ou Videotoracoscopia (Subgrupo III A3)
Neste subgrupo, a ressecção cirúrgica com dissecção mediastinal como modalidade terapêutica exclusiva forneceu resultados muito pobres no passado – 9% de sobrevida em cinco anos. Porém, se levarmos em conta que somente 28% desses pacientes têm uma ressecção completa e, destes, somente 25% sobrevivem cinco anos, conclui-se que a sobrevida para a totalidade dos pacientes é somente 6%.
Entretanto, existe um grupo muito selecionado de pacientes N2 que pode alcançar 20% ou mais de sobrevida em cinco anos com cirurgia exclusiva. É o chamado “N2 favorável”, caracterizado por uma única estação nodal comprometida, sem permeação da cápsula ganglionar, estações nodais mais superiores não comprometidas e histologia epidermóide que, no entanto, perfaz menos que 10% dos pacientes N2.
Recomenda-se o uso de terapia neo-adjuvante para os pacientes N2 diagnosticados pela mediastinoscopia ou outra modalidade de biópsia cirúrgica e com definida probabilidade de ressecção completa do tumor primitivo e das metástases mediastinais. Após dois a três ciclos de terapia de indução, os pacientes devem ser completamente reestadiados, o que deve incluir re-mediastinoscopia sempre que tecnicamente possível, e serão divididos em três grupos:

• grupo 1: pacientes com progressão local ou sistêmica da neoplasia, os quais passam a não ter mais indicação cirúrgica e usarão a terapêutica não-cirúrgica como terapêutica definitiva;

• grupo 2: pacientes com resposta ao tratamento, evidenciada por regressão local da doença (idealmente, com esterilização do mediastino comprovada a mediastinoscopia) e que deverão ser submetidos à cirurgia quatro a seis semanas após o término do último ciclo da terapia neo-adjuvante;

• grupo 3: pacientes com doença estável, sem evidência de regressão, mas sem progressão local ou sistêmica. Nesta situação há controvérsia quanto à indicação cirúrgica, sendo esta uma função do protocolo previamente estabelecido.

A persistência de doença no mediastino após os ciclos iniciais, e comprovada a remediastinoscopia ou outra forma de biópsia cirúrgica, deve levar à contraindicação cirúrgica. Isto porque se o objetivo da neo-adjuvância é esterilizar as micrometástases sistêmicas, a resistência da doença evidenciada no mediastino
está a comprovar que o objetivo sistêmico não foi alcançado. Isso pode ser evidenciado por resultados que mostram sobrevida de 35,8% em cinco anos para aqueles que obtiveram um decréscimo de N2 para N0, em contraste a 9% de sobrevida em cinco anos para aqueles com doença residual no mediastino (resultado esse comparável aos resultados obtidos por cirurgia exclusiva em pacientes N2).

Outra série descrita3 mostra 50% de sobrevida em quatro anos com a negativação do mediastino contra 15% de sobrevida em igual tempo para aqueles sem negativação. Assim, a não-negativação do mediastino deve ser encarada como um sinal de mau prognóstico e que não justifica prosseguir com a indicação cirúrgica, especialmente quando isto tiver sido comprovado, de maneira inequívoca, por biópsia cirúrgica de gânglios mediastinais. A indicação cirúrgica poderia ser defendida em situações muito favoráveis: T baixo, probabilidade de ressecção completa da doença mediastinal e incerteza no diagnóstico da real situação do mediastino; impossibilidade técnica de efetuar re-mediastinoscopia e o diagnóstico por imagem for
inconclusivo (mesmo incluindo PET-SCAN).

A ressecção cirúrgica após terapia neo-adjuvante envolve morbidade e mortalidade maiores que as da ressecção padrão, mas sem que seja proibitivamente elevada. Há dificuldades técnicas maiores devido à obliteração de planos anatômicos, maior sangramento, fibrose aumentada, risco maior de déficit de função pulmonar e de fístula brônquica. O risco maior é o de insuficiência respiratória aguda pós-operatória ou de edema pulmonar agudo não-cardiogênico, especialmente nos casos submetidos à terapia neo-adjuvante e à pneumonectomia direita.

Metástases Nodais Volumosas, Múltiplas, com Invasão da Cápsula e Fixação às Estruturas Vizinhas (Subgrupo III A4)
Este grupo constitui, em sua maioria, o chamado N2 clínico (disfonia por invasão do nervo recorrente esquerdo, síndrome da veia cava superior, comprometimento da porção terminal da traquéia) e não tem indicação cirúrgica devido à impossibilidade de ressecção completa da extensão mediastinal da neoplasia.
É importante que adenomegalias mediastinais sejam biopsiadas e tenham sua natureza metastática diagnosticada de maneira inequívoca por histologia, já que até 40% das adenomegalias diagnosticadas por estudos de imagem podem ser falsopositivas, especialmente em face de tumores centrais e pneumonite obstrutiva ou em regiões com freqüência elevada de doença granulomatosa.

FATORES PROGNÓSTICOS NA CIRURGIA DO N22,4

a. Tipo de ressecção: este é um dos fatores de maior consistência e de maior universalidade e que se expressa com as maiores diferenças de sobrevida. Idealmente, todos os casos deveriam ser submetidos à ressecção completa (R0), já que a sobrevida média de casos incompletamente ressecados, em cinco anos, é de 5%. Entretanto, deve-se distinguir entre ressecção incompleta microscópica (R1) e ressecção incompleta
macroscópica (R2). No primeiro caso, a possibilidade de sobrevida a longo prazo, embora menor, ainda existe. É recomendada a adição de radioterapia pós-operatória nessa situação, embora os dados sejam esparsos e pouco uniformes.
Ao contrário, a presença de doença residual macroscópica é um sinal de muito mau prognóstico, não compatível com sobrevida a longo prazo e independente da adoção ou não de terapia adicional. Recomenda-se, nesses casos, a mesma abordagem usada para casos irressecáveis. Assim, é de responsabilidade da equipe cirúrgica evitar, a qualquer custo, as toracotomias exploradoras.

b. Número de estações nodais comprometidas: envolvimento de múltiplas estações ganglionares mediastinais determina um pior prognóstico, sendo este um achado com consistência e constância. A chamada doença N2 mínima, caracterizada por uma única estação nodal comprometida e sem invasão da cápsula tem melhor
prognóstico, mas seu peso como fator prognóstico é menor que o do comprometimento múltiplo. Um achado interessante é o da melhor sobrevida em pacientes N2 sem comprometimento N1 (as chamadas metástases saltadoras ou skip metastases), confirmando que o número absoluto de gânglios linfáticos comprometidos tem grande peso prognóstico.

c. Influência do T: a extensão do T tem forte impacto prognóstico, sendo T1 melhor que T2, e este melhor que T3. A influência é ainda mais marcada quando combinada com um N alto. A indicação cirúrgica de um paciente T3N2 requer um alto grau de seletividade.

d. Fatores prognósticos de menor influência: histologia outra que epidermóide, comprometimento
extracapsular e metástases subcarenais são todos fatores reconhecidos como de influência mais fraca no prognóstico.

e. Estudos que usam análise multivariada identificam como fatores preditivos independentes de pior sobrevida, o N2 clínico, o N2 múltiplo, o T mais avançado, ressecção incompleta e baixa capacidade de desempenho.

f. Decréscimo de estágio (downstaging): a capacidade da terapia neo-adjuvante em decrescer o N2 para N1 ou N0, tem mostrado ser um fator preditivo de melhor sobrevida em todos os estudos que examinam esta questão. O decréscimo do estágio pode ser visto como um marcador de melhor resposta à quimioterapia. É
importante ressaltar que esse efeito aparece mesmo quando não há resposta patológica completa, desde que haja um decréscimo do N2 para N1 ou N0, ou que o tumor primitivo exiba um forte impacto da terapia (menor que 10% de células viáveis).

RESULTADOS DA CIRURGIA DO N25,7
Os resultados publicados de diversas séries clínicas são difíceis de avaliar devido a diferentes critérios de inclusão, métodos heterogêneos de estadiamento, número pequeno de casos, III A e III B nem sempre claramente definidos, e inclusão, em algumas séries, do grupo T3N0.

A sobrevida em cinco anos dos casos III AN2 potencialmente ressecáveis e submetidos à quimioterapia neo-adjuvante e ressecção cirúrgica é de cerca de 25%, com extremos de 44% em quatro anos para os pacientes que obtiveram decréscimo de estágio com a terapêutica de indução e de 15% para aqueles ressecados, mas ainda com doença residual mediastinal. Esses dados comparam-se favoravelmente aos
dados históricos de cirurgia como terapia primária em pacientes N2 que apontavam para uma sobrevida em cinco anos ao redor de 9% para os casos ressecados.

Assim, pacientes em bom estado e com doença N2 potencialmente ressecável devem ser submetidos à quimioterapia neo-adjuvante seguida de reestadiamento e ressecção cirúrgica, embora esta conduta esteja longe de ser unânime ou de ter esgotadas todas as controvérsias.
Permanece uma grande indefinição quanto à seqüência terapêutica após a ressecção cirúrgica. Há, na verdade, uma multiplicidade de abordagens nas séries descritas: dois a três ciclos de quimioterapia ou quimio-radioterapia adicionais para todos os pacientes, quimioterapia adicional somente para os que mostraram evidência de resposta ao tratamento, radioterapia somente para aqueles com doença residual,
afora a incerteza de se acrescentar ou não terapêutica adicional aos que obtiveram resposta patológica completa. Todas são questões que esperam respostas de estudos futuros idealmente delineados.

TRATAMENTO CIRÚRGICO DO ESTÁGIO III B1,6,9,19
Este estágio compreende os subgrupos T4 N0-N3 e N3 com qualquer T e perfazem 10% a 15% do total de carcinomas do pulmão não pequenas células diagnosticados. Esses dois subgrupos apresentam uma diversidade fundamental: o subgrupo T4 é caracterizado por infiltração neoplásica local, enquanto o subgrupo
N3 é caracterizado por disseminação linfática contralateral ou supraclavicular, carreando este um prognóstico muito pior do que aquele, o que torna difícil o estabelecimento de condutas uniformes para o grupo todo.

A sobrevida global para o estágio III B clinicamente diagnosticado é de 3% a 7%, e a cirurgia como terapia primária em casos muito selecionados fornece uma sobrevida de 8% em cinco anos. Além da diferença entre os dois subgrupos citada acima, duas variáveis dificultam ainda mais o estabelecimento de séries clínicas uniformes.
Em primeiro lugar a não inclusão da capacidade de desempenho (performance status) como variável discriminatória em uma situação em que, pela extensão da doença, sintomas sistêmicos devem necessariamente estar presentes, e as evidências mostram que melhor capacidade de desempenho significa melhores resultados.
Em segundo lugar o estadiamento clínico ou por imagem, exclusivamente, leva a estágios não acurados, especialmente em séries clínicas que não incluem a ressecção cirúrgica como modalidade terapêutica e que, portanto, incluem pacientes sem comprovação histológica de extensão da doença. Em certas situações há grande dificuldade de estabelecer a fronteira entre o T3 e T4 sem comprovação cirúrgica direta. Soma-se a isto a heterogeneidade do grupo III B, incluindo pacientes com infiltração de estruturas ao lado de pacientes com disseminação linfática contralateral ou supraclavicular, ou mesmo com derrame neoplásico pericárdico ou pleural, situações nas quais as curvas de sobrevida são muito próximas da doença M1.

Pelo exposto acima, o estágio III B tem sido considerado não-cirúrgico, sendo a quimio-radioterapia o tratamento mais apropriado, com raros casos tendo sobrevida a longo prazo. Tratamentos exclusivamente loco-regionais ou sistêmicos têm se mostrado incapazes de levar à cura. Dessa forma, a cirurgia poderia ter um papel quando houvesse evidências diretas ou indiretas de controle da doença metastática microscópica
pela comprovação do decréscimo do estágio (downstaging).
A ressecção cirúrgica pode, assim, estar indicada no tratamento do estágio III B em situações muito selecionadas 9,20.

Subgrupo T4
O grupo mais favorável é o T4N0-N1 devido à presença de nódulo satélite no mesmo lobo: tratamento cirúrgico exclusivo pode propiciar uma sobrevida de cinco anos de 20%. Pacientes T4N0-N1 por envolvimento da carena traqueal e submetidos à carinectomia com ressecção pulmonar têm sobrevida em cinco anos ao redor de 20%, às custas de uma mortalidade cirúrgica de 10% a 15% e com morbidade
significativa. Como fatores prognósticos influenciando a sobrevida de pacientes submetidos à ressecção da carena traqueal, identifica-se a ressecção completa e as metástases ganglionares: N0 é melhor que N1 e somente os N2 justa-tumorais (subcarenais ou estação nodal 7) permitem uma sobrevida a longo prazo, e não há evidência que a radioterapia usada no pré ou no pós-operatório tenha influência na sobrevida. A mediastinoscopia parece ser, assim, essencial no estadiamento, e é recomendado que seja realizada no momento da cirurgia. Quando realizada com antecedência, a fibrose mediastinal resultante pode dificultar sobremaneira a dissecção e a mobilização da traquéia.

Uma série de tumores T4 ressecados foi relatada por Tsuchya e cols.22 em 1994: 101 pacientes foram operados, dos quais 44 tiveram ressecção do átrio esquerdo, 32 da veia cava superior, 28 da aorta (plano da adventícia), 13 da carena traqueal e sete do tronco da artéria pulmonar. Ressecção completa (R0) foi obtida em 1/3 dos pacientes, 1/3 apresentava margens microscopicamente comprometidas (R1) e em 1/3 a ressecção foi macroscopicamente incompleta (R2). Destes últimos, nenhum sobreviveu três anos, e a sobrevida mediana foi de seis meses. O grupo da ressecção completa teve uma sobrevida em cinco anos de 23%, e o grupo com margens microscopicamente comprometidas de 18% em cinco anos. A mortalidade cirúrgica foi 13% e a sobrevida global foi igualmente 13%. Quatro fatores prognósticos foram identificados na análise multivariada: tipo de ressecção, comprometimento ganglionar e dois fatores relacionados
a eventos perioperatórios – pneumonia pós-operatória e sangramento. A ressecção da veia cava superior tem sido relatada nos casos de achado transoperatório de invasão da cava, excluindo-se os casos de síndrome da veia cava superior.

O tratamento cirúrgico dos pacientes T4 apresenta indicação naqueles pacientes altamente selecionados e classificados como T4N0-N1. Dois princípios devem ser respeitados ao considerar a possibilidade de indicação cirúrgica nessa situação: a. deve ser realizada uma ressecção completa; b. metástases mediastinais não devem estar presentes, o que deve ter comprovação histológica obtida por mediastinoscopia com
biópsia realizada de maneira sistemática em todas as estações nodais acessíveis.

O uso de quimioterapia de indução em tumores T4 visando um decréscimo do T e um aumento da ressecabilidade (e a uma maior probabilidade de ressecção completa) é racionalmente atraente e tem mostrado resultados promissores16, embora ainda não plenamente estabelecido por estudos mais consistentes.
Subgrupo N3
Usualmente é considerado como não-cirúrgico por apresentar curvas de sobrevida muito semelhantes às do estágio IV. Entretanto, há evidências de que, em situações muito selecionadas, pacientes com doença N3 podem se beneficiar de indicação cirúrgica. Naruke13, usando tratamento cirúrgico como terapêutica primária
(ressecção do tumor primitivo acompanhada de dissecção ganglionar mediastinal bilateral no mesmo tempo cirúrgico), obteve uma notável sobrevida em cinco anos de 10%. A proposta de adição de terapia de indução seguida de ressecção cirúrgica para pacientes N3 foi a conseqüência das evidências de sucesso dessa mesma abordagem terapêutica em pacientes estágio III A N2. Dois estudos fase
II1,18 de pacientes N3, com mais de 20 pacientes, todos estadiados por mediastinoscopia, mostraram resultados comparáveis aos obtidos com pacientes III A N2. Após uma terapêutica neo-adjuvante agressiva (quimioterapia com cisplatina/etoposide e radioterapia) os pacientes foram submetidos à ressecção cirúrgica, em 72% a 82% dos quais foi obtida uma ressecção completa com decréscimo de estágio da doença
mediastinal em 82% dos casos. A sobrevida mediana variou de 13 a 18 meses nos dois estudos e a sobrevida projetada de cinco anos foi de 26%. Com esta abordagem terapêutica o controle local foi obtido em 80% dos casos. Mais recentemente20 um outro estudo foi publicado de quimioterapia neo-adjuvante e ressecção cirúrgica para o tratamento de estágio III B. Todos os pacientes foram submetidos à mediastinoscopia
na fase pré-tratamento e tiveram sua mediastinoscopia repetida após a fase de indução. O número de pacientes era 56, 24 T4 e 32 N3 (quatro pacientes T4N3), dos quais 34 (61%) foram ressecados, 27 (48%) com ressecção completa (R0). A sobrevida atuarial para os 56 pacientes foi de 35% em quatro anos e 26% em cinco anos, com sobrevida mediana de 20 meses. Para os pacientes com ressecção completa, a sobrevida atuarial em cinco anos foi de 43% e a sobrevida mediana de 58 meses. Dos seis pacientes que sobreviveram cinco anos, quatro tinham ressecção completa e dois resposta patológica completa.

Decréscimo de estágio nos pacientes
N3 foi obtido em 69% dos casos. Os 17 pacientes com resposta patológica completa tinham sobrevida mediana de 52 meses e sobrevida atuarial de 50% em cinco anos. Não obtenção de ressecção completa e T e N mais altos (T3N3 e T4N3) foram fatores prognósticos negativos. É relevante o achado de que a terapia de indução foi mais efetiva no mediastino (69% dos N3 previamente identificados livres de neoplasia
após a indução) que no sítio do tumor primário (36% de respostas patológicas completas). No entanto, até o momento não há estudos da fase III que mostrem de maneira definitiva a validade desta abordagem terapêutica fora de protocolos de investigação.
Pacientes com doença N3 mínima ou decréscimo de estágio comprovado por mediastinoscopia após o período de indução com T baixo e com boa capacidade de desempenho seriam os candidatos ideais para quimio ou quimio-radioterapia neo-adjuvante seguida de ressecção cirúrgica para tratamento cirúrgico do estágio
III B N3.

Derrame Pleural Maligno
A presença de derrame pleural maligno é classificada como T4, mas uniformemente considerado como M1, uma vez que é universalmente considerado como evidência de inoperabilidade. É fundamental, assim, que um diagnóstico inequívoco por histopatologia ou citopatologia seja obtido, já que traz consigo decisões tão
definitivas. Sabe-se que a citologia do líquido obtido por toracocentese exclusiva pode fornecer 30% a 60% de falsos negativos. É necessário, pois, que uma biópsia de pleura seja obtida nos casos de derrame pleural na vigência de um diagnóstico de carcinoma brônquico. Se a biópsia pleural por agulha ainda não comprovar a natureza do derrame, impõe-se a realização de biópsia orientada por videotoracoscopia. Somente
nesta situação o diagnóstico será definitivo e uma conduta estabelecida de maneira inequívoca.

Assim, em pacientes com estágio limitado e derrame pleural é importante a realização de todos os procedimentos necessários para confirmar ou excluir a malignidade. Em pacientes com estágios precoces, mediastino negativo à mediastinoscopia e que são encontrados à toracotomia um pequeno derrame neoplásico ou implantes pleurais isolados, pode ser considerada a possibilidade de uma ressecção combinada da lesão primitiva e pleurectomia parietal seguida de quimioterapia adjuvante. Há evidências de que nessa situação especialíssima pode haver benefício em termos de aumento do tempo livre de doença ou sobrevida mediana.
Dados suportando essa atitude são escassos, quase anedóticos, e, certamente, o comprometimento ganglionar mediastinal e o envolvimento maciço da pleura são fatores de exclusão.

Categories: Sem categoria

Leave a Comment


*